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La chikungunya: epidémiologie - physiopathologie

Historique
Le virus Chikungunya est responsable d'affection sévissant sous forme endémique en zones rurales d'Afrique sub-tropicale, et sous forme épidémique dans des populations non immunes, en particulier urbaines (Afrique, Inde, Vietnam). Le virus Chikungunya a été isolé pour la premiére fois en 1952-1953 au décours d'une épidémie de fiévre qui sévissait sur la plateau du Makonde dans la province de Newala au Tanganyika (actuelle Tanzanie). L'affection se propageait rapidement au sein et à la périphérie des villages durant la saison des pluies de juillet jusqu'à février. Cette affection fut nommée par les villageois Chikungunya, ce qui est un terme du peuple Makonde (de language swahili et kimakonde) signifiant "qui se recourbe, qui se recroqueville", à l'image des feuilles tombées des arbres qui se recourbent en séchant. De vives douleurs articulaires associées à une raideur donne en effet aux patients infectés par la Chikungunya une attitude courbée caractéristique. [l'épidémie de 1952-1953]
Depuis 1952, plusieurs épidémie de fiévre Chikungunya, confirmées biologiquement, ont été décrites en Afrique sub-saharienne, dans le sous-continent Indien, en Asie du sud-est et dans de nombreuses îles du Pacifique. Aucun cas de fiévre Chikungunya n'a jamais été rapporté dans l'hémisphére occidental.
Les plus grandes épidémies de Chikungunya ont eu lieu dans les grandes villes du sous-continent Indien (Madras 1964: 400 000 malades sur une population de prés de 2 millions d'habitants).
Des épidémies de Chikungunya antérieures à 1952 ont pû être identifiées retrospectivement à la lumiére des connaissances actuelles de la maladie. Ainsi, Carey a avancé que certaines épidémies attribuée au virus de la Dengue, était en fait des épidémies de Chikungunya: Le Caire et Batavia-Jakarta en 1779, Zanzibar en 1823 et 1870, l'Inde en 1823, 1824-1825 et 1871-1872, Hong Kong, la Birmanie (actuel Myanmar) et Madras en 1901-1902. La réattibution retrospective de ces épidémies au virus Chikungunya repose d'une part sur la co-existence des virus de le Dengue et de la Chikungunya dans ces régions, et d'autre part sur les descriptions faisant état de douleurs articulaires et de complications à type d'arthrite plus compatibles avec une fiévre Chikungunya qu'avec une Dengue.
Le tableau clinique, dengue-like (Dengue et Chikungunya ont souvent été confondues), est dominé par une fiévre élevée associée à des douleurs articulaires invalidantes et parfois une éruption cutanée. De nombreux autres togavirus du genre alphavirus comme Ross River, O'nyong-nyong, et Mayaro ont été associés à des symptômes similaires.
L'épidémie dans l'Océan Indien
En juin 2004, une épidémie d'une maladie aigue fébrile, initialement diagnostiquée comme étant un paludisme, sévissait dans l'île de Lamu au Kenya. Devant l'inefficacité des traitements antipaludéens, des prélévements sanguins furent envoyés au laboratoire de l'USAMRU-K / KEMRI qui identifia une infection par un alphavirus endémique en Afrique tropicale, le chikungunya. L'épidémie était caractérisée par un fort taux d'attaque (= nombre de malades/nombre de personnes exposées); les études de séroprévalence ont montré une exposition de 75 % de la population, permettant d'estimer que cette épidémie a affecté environ 13500 personnes (source ICEID mars 2006). Cette épidémie a continué d'évoluer le long de la côte est-africaine, atteignant Mombasa (Kenya) en novembre 2004, puis la Somalie: région du Bénadir (Mogadiscio en février 2005), région du Bas Shabelle (Bosaso en mai 2005), Somaliland (Eldere en juin 2005) (source SACB). La Grande Comore fut affectée dés le début du mois de janvier 2005. Une épidémie de dengue fut initialement suspectée, mais les prélévements envoyés sur requête de l'OMS dans le même laboratoire kenyan montrérent qu'il s'agissait là aussi du virus chikungunya. Comme dans l'épidémie kenyane, le taux d'attaque était trés élevé. L'épidémie s'interromput en mai 2005, ne semblant pas avoir atteint les îles d'Anjouan et de Mohélie. Les études de seroprévalence ont montré un taux d'exposition au virus chikungunya de 63 %, ce qui permet d'estimer le nombre de malades affectés par cette épidémie à environ 215000 cas (officiellement, 5409 cas ont été recensés) (source ICEID mars 2006). Les études éco-climatiques ont montré que les grandes épidémies de chikungunya de Lamu, Mombasa et des Comores étaient survenues aprés de longs mois de chaleur et de sécheresse inhabituelles le long des côtes kenyanes, conditions dont les experts pensent qu'elles ont pu favoriser le réémergence du virus chikungunya. Par ailleurs, les analyses préliminaires du génome virale retrouvent une certaine homologie entre les souches virales provenant des épidémies du Kenya et des Comores, suggérant une diffusion progressive du virus depuis les côtes africaines (source ICEID mars 2006).
En mars 2005, plusieurs autres îles de l'océan indien sont affectées: Mayotte, la Réunion, Maurice, les Seychelles. A la Réunion, l'épidémie ne s'est jamais interrompue depuis le mois de mars 2005, ce qui à défaut d'en faire la plus importante en fait l'une des plus longues épidémies de chikungunya jamais décrites .
Depuis novembre 2005, une importante épidémie de chikungunya est rapportée en Inde, avec prés de 500000 cas suspectés à la date du 15 juin 2006, confirmant la ré-émergence du virus dans le sous-continent indien qui n'avait plus connu d'épidémie de chikungunya depuis 1971 (source: Indian Journal of Medical Microbiology, avril 2006). L'Andhra Pradesh a été le premier état affecté dés le mois de novembre 2005. C'est aussi le plus durement touché. A partir de février-mars 2006, plusieurs autres états du sud de l'Inde (Karnataka, Maharashtra, Orissa) ont été affectés. En mai 2006, la chikungunya atteint l'état du Tamil Nadu, et la ville de Chennai (ex Madras, 4 millions d'habitants) est touchée dés le début du mois de Juin
Du mois d'octobre 2005 à février 2006, une importante épidémie de dengue et de chikungunya a sévi à Madagascar, dans la région de Tamatave, se rajoutant à une recrudescence du paludisme endémique. L'ampleur de la catastrophe a nécessité la création d'un Comité Provincial de Secours (CPS). Si les informations officielles n'ont parlé que de quelques cas sporadiques, de nombreuses sources officieuses (habitants, voyageurs, centres médicaux et pharmacies, associations et ONG, presse) soulignent qu'une quantité importante de patients ont été atteints par l'une et/ou l'autre de ces maladies à deux ou trois reprises au cours de la période citée. "Dans toutes les familles - souvent composées de 7 à 8 personnes - 100% des membres sont tombés malades ou, au mieux, une seule personne est sortie indemne. Tous les hôpitaux, centres médicaux et pharmacies ont dû rester ouverts 24 heures sur 24 et 7 jours sur 7. La gravité des maladies a rendu indispensables les injections et perfusions, les ordonnances contenaient donc des médicaments mais également le petit matériel de soins tels que seringues, aiguilles et perfuseurs. Les files d'attente étaient tellement longues devant les pharmacies en raison de l'affluence que lorsque votre tour arrivait, le stock du médicament ou du matériel concerné venait d'être épuisé et il fallait refaire la queue devant un autre point de vente pendant plus d'une heure. L'état de fatigue et d'épuisement des habitants ou le retard/absence de l'administration de traitements ont provoqué de nombreux décès. Les habitants redoutent déjà une recrudescence de catastrophes identiques en octobre-novembre 2006 à la reprise de la saison des pluies, en raison de l'absence de mesures préventives d'éradication des causes à grande échelle." (source:La lettre de Madagascar, mai 2006)
A partir de mars 2006, les Comores signalent la réapparition de quelques cas dans les îles d'Anjouan et Mohélie. Mayotte signale également une reprise de l'épidémie.
Il semble d'ores et déjà établi que la fiévre chikungunya ait acquis une dimension quasi pandémique avec plus d'un million d'habitants affectés au cours des 24 derniers mois dans une large zone géographique englobant les côtes equatoriales est-africaines, le bassin océan indien et la moitié sud de la péninsule indienne.
Reste du monde
Plusieurs centaines de cas importés de chikungunya ont été signalés principalement en Europe et en Amérique du nord, provenant de voyageurs ayant séjourné dans les îles de l'Océan Indien . Un seul cas secondaire a été rapporté en France, chez une infirmiére, pour lequel une transmission parentérale accidentelle a été retenue.
Situation à la Réunion
entomologie du Chikungunya à La Réunion

(source CIRE de La Réunion):
Les chiffres officiels (et publiquement contestés) de l'actuelle épidémie sont visibles sur le site de l'Observatoire régionale de la Santé de la Réunion.
Les vecteurs
Les moustiques de la famille Aedes sont les vecteurs de la maladie en Afrique sub-saharienne, en particulier Aedes aegypti et Aedes africanus. La famille Aedes aegypti, d'origine africaine, est le vecteur habituel dans des épidémies urbaines en Afrique et en Asie. Dans les savannes et les forêts de l'Afrique tropicale, le virus est transmis par des moustiques Aedes des sous-genres furcifer, africanus.
A la Réunion, Aedes africanus n'est pas repertorié. Bien qu'étant le "suspect habituel" dans les épidémies de Chikungunya, Aedes aegypti est peu susceptible d'être un vecteur à La Réunion, car depuis les campagnes de traitements intradomiciliaires au DDT dans les années 50, il ne persiste que des petites populations sauvages se développant dans les creux des rochers et ne piquant pas l'homme (M. Salvan and J. Mouchet - Ann. Soc. Belg. Med. Trop. (1994) 74, 323-326). La regression des populations d'Aedes aegypti anthropophiles s'est faite au profit d'Aedes albopictus qui est omniprésent et constitue le vecteur probable de l'actuelle épidémie de Chikungunya à La Réunion. Ce vecteur se développe tant en habitat naturel que domestique et il est anthropophile. Classiquement, il s'agit d'un moustique exophile avec une activité diurne, maximale en début et en fin de journée. D'expérience, ce moustique peut aussi piquer à l'intérieur des habitations, ainsi que durant la nuit.
Il est estimé que 6 à 7 espéces de moustiques sont impliquées dans la transmission du virus chikungunya à la Réunion, parmi lesquels Culex quinquefasciatus, mais Aedes albopictus apparait clairement comme le principal vecteur [Source].

entomologie du Chikungunya à La Réunion

Répartition géographique de l'Aedes albopictus (source DRASS de La Réunion):
très répandu jusqu'à 1000m, adapté au milieu humain


Aedes albopictus

Aedes albopictus (Stegomyia albopicta)

Aedes albopictusOeufs, larves et adulte
(le stade de nymphe n'est pas représenté)



Seule la femelle pique car elle a besoin de sang pour la maturation de ses oeufs. Les femelles Aedes acquièrent les virus en piquant un hôte infecté qui peut être l'Homme, les singes (Cercopithecus (singes verts et vervets), Papio (babouins), Pan Troglodytes (chimpanzés), Macaca (macaques d'Asie), Presbytis (entelles d'Asie)), d'autres animaux (oiseaux, rongeurs (Histomys albidantatus), mouton, boeuf, chévre, cheval, âne, chauves-souris (Afrique orientale, sénégal), reptiles (Cambodge)). La maladie se manifeste pendant la saison des pluies, quand la densité de moustiques vecteurs est forte. La reproduction des Aedes est rapide et se fait en eau claire (eau de pluie). Les oeufs ont la particularités d'être resistant à la dessication, et de pouvoir s'accrocher aux parois de tout récipient potentiel (carcasse de pneus, pots de fleurs, etc ...).
Microcsopic photo of the mouth parts of a female Aedes
Piéces buccales d'une femelle Aedes
Contrairement aux anophéles (vecteurs du paludisme), les aedes piquent durant la journée. Le rayon d'action des aedes est limité (inférieur à 200 métres). Le moustique qui vous pique vit dans votre environnement immédiat, d'où la nécessité de veiller à la destruction des gites larvaires autour de votre habitation.
Les femelles Aedes sont infectés par le virus Chikungunya lors d'un repas sanguin effectué sur un sujet virémique. Elles ne deviennent infectantes qu'aprés une courte période d'environ 10 jours durant laquelle le virus se multiplie au sein des cellules du moustiques et gagne les glandes salivaires (cycle extrinséque). Ce n'est donc pas le sang contenu dans l'estomac du moustique qui est contaminant, mais la salive qu'il injecte au moment de piquer sa proie. L' Aedes reste infectieux pendant toute la durée de son existence (4 à 8 semaines), et peut transmettre l'infection à sa descendance (oeufs et larves) en conditions de laboratoire. Cette notion experimentale suggére que les moustiques du genre Aedes pourraient non seulement être les vecteurs du virus du chikungunya, mais aussi un de leurs réservoirs. [Institut Pasteur].
A noter que certains auteurs estiment possible que les piéces buccales du moustique puissent transmettre mécaniquement le virus Chikungunya dans un délai de 8 heures aprés un repas contaminant. Certains auteurs ont avancé l'hypothése que cette transmission mécanique expliquerait la nature explosive des épidémies de chikungunya (Peters & Dalrymple, 1990).
Le virus
virus Sinbis morphologiquement semblable au Chikungunya
Le virus Sindbis, alphavirus de structure
trés comparable au virus Chikungunya
L'agent de la Chikungunya est un arbovirus de la famille des Togaviridae, du genre alphavirus. Il s'agit d'un virus à ARN monocaténaire linéaire, de symétrie cubique, d'un diamétre de 60-70 nanométres, avec enveloppe (d'où le préfixe "toga", la toge). Il existe une relation antigénique entre ce virus Chikungunya (CHIK) et les virus de Mayaro, Ross River et Semliki (Semliki forest complex). Le virus O'nyong nyong (ONN), isolé en 1959 en Ouganda, est trés proche du virus CHIK avec lequel il partage vraisemblablement un ancêtre commun.
On note son pouvoir pathogéne lors d'injection intracérébrale au souriceau nouveau-né. Ce virus est sensible à la dessiccation. Il est inactivé par la chaleur sèche ou humide au-delà de 58°C ainsi que par l'éthanol à 70%. Pour le conserver, il faut le mettre dans de la carboglace (- 70 °C) ou de l'azote liquide (- 196 °C).
Il pourrait exister différents sous-types géographiques de virus Chikungunya comme le suggérent les études phylogénétiques ainsi que les études de neutralisation virale par le serum de volontaires sains ayant reçu une souche de virus CHIK atténué.
  • Structure virale Le virion est une particule sphérique composée de 3 différentes structures protéiques enveloppant un simple brin d'ARN
    Le génome viral
    Il s'agit d'une molécule unique constituant un simple brin d'ARN d'un poids de 4.2 x 106 Dalton (Da), qui est infectieux. Il posséde toutes les caractéristiques d'un ARN messager (coiffe en 5' et queue poly A). Le séquençage d'une souche provenant d'un malade de retour de la Réunion a été réalisé à Marseille. Six autres isolats ont été séquencé par l'Institut Pasteur, démontrant une évolution du virus présent dans l'Océan Indien, et suggérant une possible explication sur l'amplitude et la virulence de cette épidémie. [Lire]
    génome alphavirus

    Organisation du génome des alphavirus.
    Les protéines non structurales et structurales et les fonctions associées sont indiqués.
    La nucléocapside
    Elle est constituée de 240 monoméres protéiques C d'un poids de 33 kDa, formant un complexe de forme icosahédrique de 25-30 nm de diamétre, enveloppant l'ARN viral.
    L'enveloppe virale
    Il s'agit d'une enveloppe lipoprotéique de forme sphérique, dérivée de la membrane cellulaire de la cellule hôte, dans laquelle sont enchassées 2 principales sous unités glycoprotéiques E1, E2 et une sous unité E3 accessoire, d'un poids respectif de 56, 52 et 11 kDa. E1 est responsable de l'hemaglutination tandis que E2 contient les épitopes de neutralisation. E3 est présent dans les cellules infectées mais n'apparait pas dans les virions matures. Sa surface laisse apparaitre 80 triméres formant un nombre équivalent de spicules de 50 Å à la surface du virion, lesquels permettent l'adhésion à des recepteurs situés à la surface de la cellule hôte. Chaque trimére est constitué de l'association de 3 hétérodiméres E1/E2.
  • Réplication virale (concepts généraux communs aux alphavirus)
    Le génome du virus Chikungunya est constitué d'une simple molécule d'ARN simple brin de polarité positive composé de 11,7 kilobases(ARN (+)). Cet ARN génomique est polyadénylé (queue poly A)
    réplication alphavirus

    Cycle de réplication des alphavirus.
    Au tout début de l'infection, aprés son entrée dans le cytoplasme de la cellule, l'ARN génomique (+) se comporte comme un ARN messager permettant la synthése de protéines nécessaires au déroulement de la phase précoce du cycle viral. Immédiatement aprés, l'ARN génomique devient matrice pour diriger la synthése de molécules d'ARNc (-) exactement complémentaires.
    Les ARNc (-) servent à leur tour de matrice pour permettre d'une part la synthése d'ARN (+) identique à l'ARN génomique et d'autre part la synthése d'ARN (+) raccourcis du coté 5', appelés ARN sub-génomique, correspondant à environ 1/3 de l'ARN génomique. L'ARN sub-génomique permet dans la phase tardive de la réplication virale, la synthése des protéines structurales qui formeront la capside et l'enveloppe des nouveaux virions.
    En savoir plus ...
  • Eléments de physiopathologie
    La physiopathologie du virus chikungunya est mal connue.
    Les différentes souches de virus chikungunya sont trés proches d'un point de vue antigénique, et l'infection avec une souche conduirait à une protection contre toutes les autres souches. Une protection croisée lors d'infection avec d'autres alphavirus est décrite sur les modéles animaux, mais il n'est pas établie qu'une telle protection croisée puisse se développer chez l'Homme.
    Aprés avoir pénétré l'organisme , le virus se multiplie à proximité du point d'inoculation puis dans le systéme reticulo-endothélial (rate et ganglions lymphatiques) puis va se disséminer secondairement dans l'organisme, manifestant un tropisme plus spécifique. La phase de virémie précéderait de 24 H les manifestations cliniques et pourrait durer 7 jours. La réaction immunitaire, commune aux virus de la même famille (Togaviridae), serait la réponse immunitaire classique à tout antigéne étranger. Il y a deux principaux mécanismes par lequel le virus est éliminé de l'organisme: neutralisation des virus circulant (réaction humorale) et élimination des cellules infectées (réaction cellulaire).
    Réaction humorale
    Les virus circulant dans le sang sont phagocytés par des macrophages, qui les "digérent", les fragmentent en peptides antigéniques qui se fixent sur les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) et se répartissent à la surface de la cellule qui devient une cellule présentatrice d'antigène. Les antigénes principalement exprimés par les virus sont les protéines d'enveloppe (ces antigénes sont également responsables du tropisme tissulaire des virus). Les cellules présentatrice d'antigéne activent les lymphocytes CD 4, qui proliférent et sécrétent des lymphokines qui initient une réponse inflamatoire. Ces lymphocytes CD 4 sécrétent également une autre lymphokine qui entrainne une stimulation clonale de lymphocytes B qui vont sécréter des anticorps circulants plasmatiques. Ces anticorps se lient aux virus circulant, formant un complexe antigène-anticorps qui attire les fractions du complément (fixation). Les fractions du complément activées entraînent ainsi la lyse des virus, les éliminant. Les IgM apparaissent vers le 4-5e jour et persisteraient jusqu'à 6 mois; les IgG apparaissent à partir du 15e jour, et conféreraient une immunité durable (plusieurs années ?). Cette réaction immunitaire humorale pourrait être responsable des manifestations articulaires chroniques décrites dans l'infection à chikugunya.
    Réaction cellulaire
    Les cellules infectées expriment à leur surface les antigénes viraux qui sont reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques. Ces derniers sécrétent des "perforines" dans la membranes des cellules infectées, acroissant la perméabilité cellulaire, ce qui conduit à la mort de la cellule et à l'interruption de la réplication virale. Le lymphocytes Natural Killer (NK) peuvent aussi provoquer la lyse des cellules infectées, mais leur spécificité est mal connue.
    Cette réaction immunitaire n'est pleinement effective que chez l'adulte. Elle est moins opérante au niveau cérébral, ce qui explique la gravité des infections avec les alphavirus qui présentent un tropisme neurologique.
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